[대전 IBS] "지방산이 암세포 림프절 전이의 핵심 연료"

'지방산이 암세포 림프절 전이 핵심 연료'… IBS 세계 첫 규명
뉴시스 2019-02-08 04:00:00

▲ [대전=뉴시스] 김양수 기자 = 암세포의 림프절 전이 과정에서 YAP의 역할. ISB 연구팀은 림프절에 전이된 흑생종(A)과 유방암(B) 모델 생쥐의 암세포를 형광염색법을 이용해 현미경으로 관찰한 결과 양쪽 모두에서 YAP 전사인자(진한 녹색)가 활성화된다는 것을 확인했다. /2019.02.08(사진=IBS 제공) photo@newsis.com

림프절 암세포는 지방산이 주 에너지, 대사 변화에 활용
사이언스誌에 논문 게재, 차세대 항암 치료 신약 개발 기대  
[대전=뉴시스] 김양수 기자 = 기초과학연구원(IBS)은 혈관연구단 고규영 단장(KAIST 의과학대학원 특훈교수) 연구팀이 암세포가 림프절로 전이되기 위해 지방산을 핵심 연료로 활용한다는 사실을 처음으로 규명했다고 8일 밝혔다. 동물시험인 이번 연구에서 고 단장 연구팀은 흑색종(피부암)과 유방암 모델 생쥐를 이용해 림프절에 도달한 암세포가 지방산을 에너지로 삼아 주변 환경에 적응하고 대사(metabolism)를 변화시킨다는 사실을 발견했다. 림프절은 각종 림프구와 백혈구가 포함된 면역기관의 일종으로 림프관으로 서로 연결돼 있는 동그란 형태의 조직이다.

이번 연구 성과는 국제 학술지 사이언스(Science) 온라인 판에 이날 새벽 4시(한국시간) 게재됐다. 논문명은 'umor metastasis to lymph node requires YAP-dependent metabolic adaptation'다. 연구팀에 따르면 암의 림프절 전이 정도는 암 환자의 생존율을 예측하고 치료 방향을 설정하는데 매우 중요한 판단기준이 된다. 하지만 암의 림프절 전이 과정과 기전은 규명되지 않아 암세포가 어떻게 각종 면역세포가 있는 림프절에서 생존하는지는 거의 알려진게 없다. 연구팀은 RNA 분석과 동물실험을 통해 림프절에 도달한 암세포는 지방산을 주 에너지원으로 쓴다는 사실을 처음으로 밝혀냈다.
  
기존 연구에서는 대부분의 암세포는 포도당을 주 에너지원으로 쓴다는 게 정설이다. 이번 연구에서 연구팀이 흑색종과 유방암 모델 생쥐에 지방산 대사를 억제하는 약물을 주입하자 림프절 전이가 억제되는 것이 확인됐다. 이는 암세포가 더 이상 연료를 태울 수 없어 전이가 진행되지 않는다는 의미다. 특히 연구팀은 림프절에 도달해 자라는 암세포에 YAP 전사인자가 활성화돼 있어  YAP 전사인자가 암세포의 지방산 산화를 조절하는 인자라는 것도 밝혀냈다. 이어 암세포 내 YAP 전사인자의 발현을 억제하자 암의 림프절 전이가 제대로 진행되지 않는다는 사실을 실험으로 관찰했고 대사체 분석을 통해 림프절에 전이된 종양에 담즙산이 축적돼 있으며 담즙산이 암세포 핵 속 비타민D 수용체(VDR)를 통해 YAP 신호를 유발한다는 것도 규명했다. 

   
YAP는 조직 항상성, 장기 크기와 재생, 종양 발생에 주요한 역할을 수행한다고 알려진 전사인자다. 고 단장은 "대사체 분석을 통해 림프절에 전이된 종양에 담즙산이 축적돼 있음을 확인, 담즙산이 암세포 핵 속 비타민 D 수용체(VDR)를 통해 YAP 신호를 유발한다는 것을 규명했다"고 설명했다. IBS는 림프절 전이 기전을 규명한 이번 연구가 표적형 차세대 항암제 개발에 이론적 토대가 될 것으로 기대하고 있으며 향후 항암 치료제 개발 등 후속연구를 통해 암환자의 예후 개선에 크게 기여할 것으로 전망하고 있다. 고규영 단장과 논문의 제1저자인 이충근 박사(종양내과 전문의)은 “암 전이의 첫 관문인 림프절에서 암세포가 대사를 변화시켜 지방산을 주 에너지원으로 쓴다는 현상과 그 기전을 처음으로 밝혀냈다"며 "추후 림프절 전이를 표적으로 삼는 차세대 항암제 개발에 중요한 토대가 될 것"이라고 의미를 밝혔다. [kys0505@newsis.com]

암세포 림프절 전이, 지방산을 연료로 쓴다
머니투데이ㅣ류준영 기자,2019.02.08 04:00

▲ [그림 1] 암세포의 림프절 전이 과정 모식도<br><br>암세포는 암이 처음 시작된 원발 종양(primary tumor)에서 혈관 또는 림프관을 통해 전이를 시작한다. 그 중 림프관으로 나온 암세포는 첫 번째 만나는 림프절(종양배수림프절)에 도달해 자라나기 시작한다. 림프절은 지방이 많은 조직이라는 특징이 있는데, 연구진은 담즙산이 림프절에 도달한 암세포 핵의 비타민D 수용체(VDR)의 활성화를 유도하며, 그 결과 전사인자 YAP이 활성화되어 지방산 산화를 증가시키고 림프절 전이를 촉진시킨다는 사실을 밝혔다. 결과적으로 암세포는 성공적인 림프절로의 전이를 위해 지방산을 연료로 삼는 것이다. 
 
IBS 혈관연구단, 암세포 림프절 전이 기전 세계 최초 규명
기초과학연구원(IBS) 혈관 연구단 고규영 단장(KAIST 의과학대학원 특훈교수) 연구팀이 암세포가 림프절로 전이하기 위해 지방산을 핵심 연료로 활용한다는 사실을 처음으로 규명했다고 8일 밝혔다. 연구진은 흑색종(피부암)과 유방암 모델 생쥐를 이용해 림프절에 도달한 암세포가 지방산을 에너지로 삼아 주변 환경에 적응하고 대사를 변화시킨다는 사실을 발견했다. 림프절은 각종 림프구와 백혈구가 포함돼 있는 면역기관의 일종으로 림프관으로 서로 연결돼 있는 동그란 형태의 조직, 대사는 생물체가 생명 유지를 위해 진행하는 합성·분해·조절 등의 과정을 말한다. 

이번 연구는 폐나 간 등 장기로의 전이에 집중하던 기존의 암 연구와는 다른 접근법으로, 면역기관인 림프절에 도달한 암세포의 생존전략을 규명, 향후 암 연구에 새로운 돌파구가 될 것으로 기대된다. 암의 림프절 전이 정도는 암 환자의 생존율을 예측하고, 치료 방향을 설정하는 데 매우 중요한 판단기준이다. 하지만 암의 림프절 전이 과정과 기전이 명확하게 알려져 있지 않다. 연구진은 “암세포가 어떻게 각종 면역세포가 있는 림프절에서 생존하는지는 지금까지 거의 밝혀지지 않았다”고 설명했다. 기존 연구에서 대부분의 암세포는 포도당을 주에너지원으로 쓴다는 게 정설이었다. 하지만 연구진은 RNA 분석과 동물실험을 통해 림프절에 도달한 암세포는 지방산을 주 에너지원으로 쓴다는 사실을 처음 밝혀했다. 

연구진은 흑색종과 유방암 모델 생쥐에 지방산 대사를 억제하는 약물을 주입하자 림프절 전이가 억제되는 것을 확인했다. 이는 암세포가 더 이상 연료를 태울 수 없어 전이가 진행되지 않는 다는 얘기다. 특히 림프절에 도달해 자라는 암세포에서 YAP 전사인자가 활성화돼 있음을 발견, YAP 전사인자가 암세포의 지방산 산화를 조절하는 인자임을 확인했다. 이에 따라 암세포 내 YAP 전사인자의 발현을 억제하자 암의 림프절 전이가 제대로 진행되지 않는다는 사실을 실험으로 관찰했다. YAP 전사인자는 조직 항상성, 장기 크기와 재생 그리고 종양 발생에 주요한 역할을 수행한다고 알려진 전사인자이다. 

고규영 단장과 논문의 제1저자인 이충근 박사(종양내과 전문의)은 “이번 연구는 암 전이의 첫 관문인 림프절에서 암세포가 대사를 변화시켜 지방산을 주 에너지원으로 쓴다는 현상과 그 기전을 처음으로 밝힌 것”이라며 “추후 림프절 전이를 표적으로 삼는 차세대 항암제 개발에 중요한 토대가 될 것”이라고 말했다. 이번 연구성과는 국제학술지 사이언스 온라인판에 게재됐다.